En California la carretera cruza el desierto de Mojave, del río Colorado en Needles, pasando por Barstow, hasta el paso de Cajón, con hoteles ferroviarios Harvey House, pueblos fantasma y largos tramos vacíos donde la vieja carretera de dos carriles corre junto a la interestatal.
En el Panhandle de Texas la carretera cruza en línea recta la llanura alta, pasando por Amarillo, con el Cadillac Ranch justo al oeste, hasta la mitad de la Ruta 66 en Adrian.
Oklahoma tiene más kilómetros transitables de Ruta 66 que ningún otro estado, y sus pueblos conservan museos, cafés y moteles de los años de oro de la carretera. Misuri saca la ruta de San Luis hacia las colinas de los Ozarks, entre cuevas turísticas y murales pintados.
La US 66 se creó el 11 de noviembre de 1926, así que 2026 es el centenario de la carretera, con eventos en pueblos de todo el recorrido.